Clínica Veterinaria de Pequeños Animales - Volumen 41 / Nº 2 / Junio 2021

Introducción

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica con origen en células plasmáticas de la médula ósea infrecuentemente diagnosticada en felinos.¹ Se describe especialmente en gatos de edad avanzada y, en la mayoría de casos, se observa gammapatía monoclonal, afectación de múltiples órganos abdominales y frecuentemente aparecen lesiones óseas líticas.² La presentación clínica es muy variable en función del órgano afectado. En el presente trabajo se describe el caso de un paciente felino diagnosticado de MM que presentó como particularidad infiltración neoplásica en páncreas y riñones.

Caso clínico

Se presentó en consulta un gato Común Europeo, macho castrado de 16 años por un cuadro de días de evolución consistente en hiporexia, polidipsia y apatía.

En el examen físico inicial el animal presentó una condición corporal baja (4/9), atrofia muscular marcada y deshidratación (6-8%). Durante la exploración se detectó una masa firme subcutánea de unos 3 cm de diámetro ubicada en la zona glútea de la extremidad posterior izquierda. 

Se realizaron hemograma y bioquímica sérica completos incluyendo determinación de T₄ total y fructosamina, detección de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) y antígeno del virus de la leucemia felina (FeLV) mediante inmunocromatografía, electroforesis sérica, urianálisis completo, radiografías de abdomen y tórax, ecografía abdominal y punción con aguja fina de la masa subcutánea.

Los resultados (Tabla 1) evidenciaron anemia no regenerativa, normocrómica con anisocitosis y anisocromia (hematocrito: 21%, ref: 24-45; hemoglobina: 7,2 g/dL, ref: 8-15; eritrocitos: 4,4 x 106 /µL, ref: 5,5-10 x 10⁶). El recuento de leucocitos se encontró dentro de los valores de referencia. Se observó el fenómeno de rouleaux en el frotis sanguíneo. Las anormalidades en la bioquímica fueron azotemia (urea 75 mg/dL, ref: 40-70; creatinina 2,87, ref: <1,60), hiperbilirrubinemia (bilirrubina total: 3,17 mg/dL, ref: <0,6), hiperproteinemia con hipoalbuminemia e hiperglobulinemia (proteínas totales: 128 g/L, ref: 57-80; albúmina 17 g/L, ref: 25-40; globulinas: 111 g/L, ref: 21-40), aumento de AST (AST: 140, ref: 10-60) y T4 total disminuida (T4<0,50 µg, ref:1-4). El calcio total estaba dentro de la normalidad (calcio total: 85 mg/L, ref: 83-102). La prueba de FIV/FeLV resultó negativa y en la electroforesis de proteínas séricas se observó hipergammaglobulinemia de tipo monoclonal (Fig. 1A). El urianálisis reveló isostenuria (densidad: 1020), proteína 1+, además de bilirrubinuria (tira positiva y presencia de cristales de bilirrubina en sedimento), y el sedimento fue inactivo (Tabla 2).

En la ecografía se apreciaron ambos riñones irregulares con leve pérdida de diferenciación corticomedular, disminución de la ecogenicidad del bazo, aumento de la ecogenicidad y volumen del hígado y leve infiltrado de la pared del intestino delgado. No se encontraron cambios patológicos en las radiografías a excepción de una leve espondilosis (L5-L6; L7-S1). La masa del glúteo izquierdo no mostró afectación ósea y la citología de la masa glútea no fue diagnóstica.

Ante estos resultados se realizaron pruebas adicionales consistentes en electroforesis de orina, estudio de proteinuria de Bence Jones mediante nefelometría, determinación de inmunoglobulinas (Ig) séricas por inmunodifusión, aspiración y citología de médula ósea (fémur izquierdo) y biopsia escisional de la masa glútea. Los resultados mostraron un pico en la fracción beta en la electroforesis (Fig. 1B), proteinuria de Bence Jones positiva para cadenas ligeras lambda (195 mg/dL), aumento marcado de IgG (8600 mg/dL, ref: 600-3800) y disminución de IgA (7,80 mg/dL, ref: 35-600) e IgM (11,70 mg/dL, ref: 70-360) séricas (Tabla 3). Los frotis de médula ósea (Fig. 2) contenían una población hematopoyética de predominio mieloide, con formas proreticulocíticas y reticulocíticas escasas, elementos megacarioblásticos ocasionales y depleción de neutrófilos maduros. Se observó la presencia relativamente abundante (superior al 10%) de elementos celulares de mediano tamaño, de citoplasma escaso a moderadamente abundante y núcleo redondo irregular, en muchos casos con nucléolo prominente. El diagnóstico fue de hipoplasia eritroide con infiltración de células redondas compatibles con células plasmáticas neoplásicas. El diagnóstico de la masa glútea fue de fibrosarcoma.

En base a los resultados de la electroforesis, proteína de Bence Jones y la infiltración de células redondas en médula ósea el diagnóstico más probable fue de mieloma múltiple acompañado de enfermedad renal, además de fibrosarcoma cutáneo. Se propuso un tratamiento quimioterápico con melfalán y prednisolona que el propietario rechazó. En su lugar se instauró un tratamiento paliativo con prednisolona 1 mg/Kg (Prednicortone, Dechra, Barcelona) y mirtazapina (1,88 mg cada 48 h; Laboratorios Cinfa, Huarte) como estimulante del apetito. A los 15 días y ante el deterioro del estado del paciente se decidió la eutanasia humanitaria. Se realizó la necropsia completa y toma de muestras con consentimiento del propietario. Los resultados histopatológicos mostraron infiltrado neoplásico difuso de células plasmáticas en bazo e hígado (Figs. 3 y 4), además de focos infiltrativos del mismo origen en páncreas y riñón (Figs. 5 y 6); este último presentó necrosis tubular sin afectación glomerular significativa. En el estudio inmunohistoquímico las células neoplásicas fueron positivas para los marcadores CD79a y CD138 y negativas para CD3 (Fig. 7), clasificándose como una neoplasia de fenotipo plasmocítico. El diagnóstico final fue de mieloma múltiple felino con infiltración extramedular en hígado, bazo, páncreas y riñones.

Discusión

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia infrecuente en gatos, representa menos del 1% de las neoplasias felinas¹ y aparece, al igual que en perros o humanos, en pacientes de edad avanzada. Su etiología es desconocida, no habiéndose asociado a infecciones por FeLV o FIV.² Se caracteriza por la proliferación neoplásica de células plasmáticas en médula ósea que, en gatos, a diferencia de humanos o perros, frecuentemente se acompaña de metástasis en órganos abdominales como hígado y bazo.³ La aparición de lesiones óseas líticas en gatos diagnosticados de MM es muy variable en función del estudio consultado, oscilando del 8% al 71,4%.^1,4,5

En medicina felina el MM se clasifica dentro de un grupo de enfermedades denominado desórdenes relacionados con el mieloma (“myeloma-related disorders” o MRDs) que incluye el mieloma múltiple, plasmacitoma extramedular cutáneo, plasmacitoma extramedular no cutáneo, plasmacitoma óseo solitario, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma secretor de inmunoglobulinas, leucemia secretora de inmunoglobulinas y leucemia de células plasmáticas.⁴ Recientemente, se ha propuesto la clasificación de estas neoplasias en función de sus características cito-histopatológicas, la afectación de tejidos y la clínica atribuible.⁶

Los gatos afectados por MM presentan signos clínicos inespecíficos siendo la pérdida de peso, letargia y anorexia los más frecuentes.⁴ Las alteraciones clínico-patológicas más habituales son hiperglobulinemia, anemia, azotemia, hipoalbuminemia, hipercalcemia, aumento de transaminasas y proteinuria.⁷

El diagnóstico se fundamenta en el cumplimiento de al menos dos de los siguientes cuatro criterios: paraproteinemia, proteinuria de Bence Jones, plasmacitosis en médula ósea (>10%) y lesiones óseas líticas.¹ En nuestro caso se cumplieron tres de cuatro criterios exceptuando la presencia de lesiones óseas. 

La paraproteinemia observada es debida a la producción desmesurada de inmunoglobulinas por parte de las células plasmáticas neoplásicas; es característica del MM y orienta el diagnóstico. En el gato, los principales diagnósticos diferenciales a tener en cuenta para gammapatía monoclonal son otros tumores linfoides (linfoma, plasmacitoma extramedular, leucemia linfocítica crónica o aguda), infecciones crónicas (ehrlichiosis, PIF) y gammapatía monoclonal de significado incierto (“monoclonal gammopathy of undetermined significance”, MGUS).^2,8 En la bibliografía aparecen descritos casos de gatos diagnosticados de MM sin presentar gammapatía⁹ o con gammapatía biclonal.^1,10

En la mayoría de los casos, la hiperglobulinemia se debe al incremento marcado de IgG, como en este paciente, aunque se han reportado casos con aumento de IgA.^11-13 Las consecuencias asociadas con esta hiperglobulinemia en felinos comprenden la aparición del fenómeno de rouleaux (agrupamiento de eritrocitos en formas de pila de moneda) en el frotis sanguíneo, hiperviscosidad asociada con inmunoglobulinas de alto peso molecular (IgA, IgM, siendo raro en IgG), coagulopatías por interferencia de las inmunoglobulinas con factores de coagulación¹ y, en casos aislados, fenómenos de crioglobulinemia con procesos de vasculitis.¹⁴

El estudio de la proteinuria de estos pacientes revela la presencia de cadenas ligeras de inmunoglobulinas Kappa o Lambda (Bence Jones positivo). La migración de estas proteínas en la electroforesis de orina genera una banda anómala en la fracción beta.

El estudio de médula ósea muestra como signo característico la presencia de plasmacitosis superior al 10% apareciendo en ocasiones, como en el presente caso, depleción de progenitores eritroides cuyo efecto será el de anemia no regenerativa. En gatos con MM, un elevado porcentaje de células plasmáticas son inmaduras y presentan marcada atipia, y un cuarto de la población celular, aproximadamente, muestra figuras en llama.²

Es frecuente encontrar lesiones líticas en radiografías de gatos afectados por MM al igual que sucede en perros¹⁵ y humanos. Las lesiones óseas pueden ser lesiones osteolíticas discretas u osteopenias difusas afectando principalmente vértebras, costillas, pelvis, cráneo y huesos largos proximales o distales.² Estas lesiones se producen debido a la inducción de la actividad osteoclástica e inhibición de la osteoblástica por parte de la enfermedad. En felinos con lesiones en huesos largos se han descrito cojeras¹⁶ e incluso signos clínicos neurológicos en animales con afectación vertebral.^9,11 Aunque en el presente caso no se observaron lesiones óseas, su presencia no se puede descartar totalmente, ya que no se obtuvieron radiografías de cráneo o la totalidad de los huesos largos.

La ecografía permite valorar la extensión de la enfermedad en órganos abdominales y la toma de muestras de manera poco invasiva. Los hallazgos ecográficos en los órganos afectados no son específicos de la enfermedad y corresponden a cambios en la ecogenicidad y volumen, sobre todo de bazo e hígado.¹ La punción ecoguiada de órganos abdominales afectados puede ayudar al diagnóstico de MRDs. En el presente caso, aunque se recomendó la punción, debido a limitaciones presupuestarias se priorizó la aspiración de médula ósea para un mejor estudio de las causas de la anemia observada y ante la sospecha clínica de MM.

El estudio inmunohistoquímico post mortem de los órganos abdominales reveló la presencia de células plasmáticas neoplásicas infiltrando hígado, bazo, riñones y páncreas, lo que confirmó el diagnóstico de MM con afectación extramedular. Aunque se demostró la presencia de células plásmaticas neoplásicas en médula ósea mediante citología, este tejido no se pudo valorar histológicamente. Estas técnicas se corresponden con herramientas complementarias valiosas para el diagnóstico de las MDRs.³ En el presente caso, la tinción positiva a CD79a (marcador para linfocitos B) y negativo a CD3 (marcador para linfocitos T) permitió clasificar la neoplasia como linfoide de fenotipo B. El uso de ambos marcadores se ha descrito para el diagnóstico de MRDs en gatos.³ Las células neoplásicas fueron positivas también para CD138, antígeno expresado en células plasmáticas y utilizado para el diagnóstico de MM en humanos, confirmando el origen plasmocítico de la neoplasia. En la bibliografía se ha descrito el uso del marcador MUM-1 para la identificación de células plasmáticas en neoplasias caninas¹⁷ y en un caso de MRD felino.¹² Según el conocimiento de los autores, se trata de la primera identificación mediante inmunohistoquímica de células plasmáticas mediante el uso del marcador CD138 en un gato. Aunque su uso podría ayudar al diagnóstico definitivo del MM felino, se requieren estudios adicionales para validar su uso en esta especie.

En nuestro caso, el paciente presentó enfermedad renal en el momento del diagnóstico. La enfermedad renal crónica se diagnostica frecuentemente en gatos con MM.¹¹ En base a diferentes estudios de MDRs felinos, el 30-40% de los gatos presentan azotemia explicada hipotéticamente por causas multifactoriales, como el depósito de cadenas ligeras de inmunoglobulinas, depósitos amiloides o hipercalcemia.^11,14 Las causas que podrían justificar la azotemia en nuestro paciente son la infiltración neoplásica en los riñones, la paraproteinemia marcada y la deshidratación, además de no poder descartar totalmente una hipercalcemia, ya que no se determinó el calcio ionizado. Tampoco podemos descartar la presencia de enfermedad renal crónica de base al tratarse de un paciente geriátrico y del que no se tenían analíticas previas. La infiltración de células plasmáticas neoplásicas en tejido renal es un hecho poco documentado en medicina felina³ y descrito en raras ocasiones relacionado con mieloma avanzado en medicina humana.¹⁸ Aunque las causas que llevaron a este paciente a la enfermedad renal fueron posiblemente multifactoriales, los autores consideran que la infiltración renal de la neoplasia pudo ser un aspecto determinante. 

Según el conocimiento de los autores esta es la primera descripción de la afectación extramedular de MM en páncreas en gatos. La afectación pancreática del mieloma es poco frecuente en medicina humana, asociándose a ictericia y dolor abdominal.¹⁹

El tratamiento quimioterápico del MM tanto en gatos como en perros incluye diferentes pautas con corticoides, melfalán, ciclofosfamida y clorambucilo.^7,15 El tratamiento paliativo con corticoides generalmente resulta infructuoso.¹⁰

A diferencia de medicina humana, en veterinaria no existe un sistema de estadiaje del MM. En el presente caso, las alteraciones analíticas y la afectación multiorgánica de la neoplasia sugieren un estadio avanzado de la enfermedad, hecho que explicaría la infiltración de órganos no habituales como páncreas y riñón. Se necesitan estudios adicionales para corroborar este hecho, así como para investigar la contribución de la metástasis en riñones a la aparición de una enfermedad de etiología multifactorial como es la enfermedad renal.

En este artículo se describe la presentación clínica y el diagnóstico de un caso de MM felino con afectación extramedular con la particularidad de la infiltración neoplásica en páncreas y riñones.

Fuente de financiación: este trabajo no se ha realizado con fondos comerciales, públicos o del sector privado.

Conflicto de intereses: los autores declaran que no hay conflicto de intereses.