Clínica Veterinaria de Pequeños Animales - Volumen 43 / Nº 4 / Diciembre 2023

Introducción

El propofol es un hipnótico no barbitúrico de acción ultracorta. Su rápido inicio de acción, rápida recuperación del paciente y mínima acumulación lo han hecho popular para la inducción y el mantenimiento de la anestesia, tanto en humanos¹ como en veterinaria.^2-4 Este fármaco no produce antinocicepción ni hiperalgesia. Por lo tanto, los animales sometidos a procedimientos dolorosos deben recibir analgésicos apropiados como parte del plan anestésico.^2,5

Su estructura química es 2,6-diisopropilfenol, que lo hace insoluble en soluciones acuosas, pero muy soluble en lípidos.^2,5 El propofol ha sido formulado con diferentes excipientes. En función de los excipientes utilizados, presentará unas cualidades y necesidades de manejo específicas. Como ejemplo, la presentación que contiene como excipiente el alcohol bencílico tiene una vida útil de hasta 28 días una vez abierto el vial.⁶ Sin embargo, el que no lo contiene, es más propenso a la proliferación de bacterias y hongos, por lo que su uso debe ser inmediato.⁷

Respecto a su farmacocinética, una vez administrado de forma intravenosa se produce una distribución rápida por los tejidos más perfundidos, teniendo una metabolización tanto hepática como extrahepática.² Los gatos, a diferencia de los perros, no pueden metabolizar bien el fármaco en la fase de glucuronidación, por lo que el propofol tiende a ser más acumulativo;^2,5,8 dosis repetidas o infusiones continuas conducen a una recuperación más prolongada de la anestesia.^5,8,9 Cabe destacar la toxicidad del fenol en gatos y el desarrollo de lesiones oxidativas en los eritrocitos (formación de cuerpos de Heinz), produciendo anemia hemolítica en esta especie.^2,5,10

Como todos los fármacos anestésicos, el propofol tiene potenciales complicaciones que debemos tener en cuenta durante su uso. A nivel cardiovascular se puede observar una depresión dosis-dependiente. Produce vasodilatación y tiene un potencial efecto inotrópico negativo.^2,5,11 A nivel del sistema respiratorio se puede observar depresión respiratoria o incluso apnea, lo que puede desencadenar hipoventilación e hipoxemia. De la misma forma puede producir broncodilatación.^2,5 Además, puede ocasionar un aumento del tamaño esplénico, posiblemente debido a la vasodilatación, que debe considerarse en ciertas patologías.²

Otras complicaciones pueden ser mucho menos frecuentes, aunque debemos tenerlas presentes. El color de la orina puede virarse a un verde/amarillo brillante por la excreción de componentes como los quinoles.¹² Igualmente, los perros pueden desarrollar ocasionalmente rigidez muscular o espasmos tónico/clónicos,^13-19 especialmente en extremidades anteriores, cabeza y músculos de cuello en inducción y/o recuperación. Esta es una complicación que puede producirse ocasionalmente y en la que nos centraremos en este artículo.

¿Por qué se produce esta complicación? Relación entre la farmacodinámica y las reacciones excitatorias del propofol

El propofol actúa principalmente modulando los receptores A del ácido γ-aminobutírico (GABA_A)²⁰ pero existen otros mecanismos de acción que incluyen la inhibición de los receptores N-metil-d-aspartato (NMDA) y la modulación del flujo de calcio a través de canales de calcio lentos. La neuroexcitación es un efecto secundario infrecuente asociado al uso de propofol en seres humanos y puede observarse durante la inducción, el mantenimiento o la recuperación anestésica.²¹

El propofol ejerce su efecto anestésico principalmente aumentando la acción inhibidora del neurotransmisor GABA_A en el sistema nervioso central (SNC), pero también posee acciones en otros receptores.^15-22 De particular interés podría ser su acción antagonista a nivel de los receptores de la glicina,^15,22-25 un neurotransmisor inhibitorio en el SNC, particularmente concentrado en la médula espinal y el tronco del encéfalo, donde desempeña un papel crucial en la regulación de las neuronas motoras. Las estructuras del tronco del encéfalo y del cerebelo (como el núcleo rojo, el núcleo vestibular, la formación reticular pontomedular y el núcleo dentado del cerebelo) se proyectan en la médula espinal y la excitación de estas áreas puede producir movimientos anormales^15,22 e inducir convulsiones clínicas y cambios epileptiformes en el EEG tanto en pacientes epilépticos como no epilépticos.²³

Es más probable que ocurran reacciones neurológicas excitatorias después de la administración de propofol durante la inducción y recuperación y rara vez ocurren durante el mantenimiento de la anestesia; por lo tanto, se cree que los fenómenos similares a las convulsiones (convulsiones tónico-clónicas generalizadas, aumento del tono con espasmos y movimientos rítmicos y movimientos involuntarios; vídeos complementarios 1 y 2) son más probables cuando los niveles de propofol en el cerebro cambian rápidamente.^21,23 Esto podría explicar el hecho de que algunos pacientes sufran estos fenómenos después de detener la infusión continua o “continuous rate infusion” (CRI) de propofol que se utiliza como agente de mantenimiento.

Además, el propofol tiene un mayor efecto subcortical que otros anestésicos. En estas circunstancias, el propofol parece causar lógicamente un mayor desequilibrio excitatorio-inhibitorio cortical que otros anestésicos. Este desequilibrio se manifiesta con movimientos excitatorios de origen subcortical. Por lo tanto, los movimientos distónicos serían el resultado de un desequilibrio en el mesencéfalo y el tronco encefálico, mientras que los opistótonos estarían causados por un mecanismo similar a nivel espinal.²⁴

Descripción de los trastornos musculares

Desde los años 90 se observa que puede existir una asociación entre ciertos efectos excitatorios (espasmos musculares, opistótonos, rigidez de las extremidades) y la administración de propofol.¹³ Los principales problemas encontrados a la hora de la inducción después de la administración con propofol son animales que se mueven violentamente, que presentan fasciculaciones musculares, que desarrollan periódicamente rigidez extensora, opistótonos¹³ (Vídeo 2) y hasta fenómenos epileptiformes.¹⁷

Es importante diferenciar los trastornos musculares existentes, ya que no es lo mismo una disquinesia que una mioclonía o una crisis epileptiforme, al igual que difieren en su tratamiento. Uno de los principales problemas es la falta de uniformidad en las definiciones y terminología usadas para describir las alteraciones neurológicas²⁶ que provoca el propofol. Los trastornos del movimiento se definen como un grupo heterogéneo de síndromes clínicos en humanos y animales caracterizados por movimientos involuntarios sin cambios en la consciencia.²⁷ En general, los trastornos del movimiento canino incluyen temblores, trastornos de hiperexcitabilidad nerviosa periférica, discinesia paroxística, mioclonías y distonía.²⁷

Las mioclonías se subdividen en corticales, subcorticales (tronco encefálico y médula espinal) y periféricas. Sin embargo, como esta clasificación no siempre es intuitiva, se ha propuesto una clasificación según su asociación con la epilepsia.¹⁴ La presencia adicional de crisis tónico-clónicas generalizadas clasifica la afección como mioclonía epiléptica más probable y, por lo tanto, mioclonía cortical. La ausencia de crisis epilépticas es más difícil de interpretar, pero designa la condición como posible mioclonía no epiléptica, aunque el problema todavía pueda ser de origen cortical y que las convulsiones tónico-clónicas generalizadas todavía no se hayan desarrollado.²⁷

La discinesia paroxística es un movimiento anormal episódico que provoca una alteración intermitente de los movimientos voluntarios. Los episodios pueden ser prolongados (de minutos a horas); los signos autonómicos están ausentes, la consciencia no está alterada y no se observa el comportamiento típico después de una crisis epiléptica. Estas características la diferencian de las crisis epilépticas. El examen neurológico suele ser normal entre episodios. La discinesia está descrita como resultado de la administración de medicamentos (propofol y fenobarbital) en veterinaria.²⁷

Las crisis epilépticas se definen como manifestaciones de actividad epiléptica excesiva, sincrónica y generalmente autolimitada de las neuronas del cerebro. Esto provoca la aparición transitoria de signos que pueden ser caracterizados por episodios breves con convulsiones de características motoras focales, autonómicas o conductuales y debidas a un exceso anormal de actividad neuronal epiléptica sincrónica en el cerebro.²⁶ Las crisis epilépticas suelen causar movimientos involuntarios generados por el sistema nervioso central. Esto puede ayudarnos a reconocer colectivamente la difícil zona gris entre las crisis epilépticas y los trastornos del movimiento. Esta dificultad se ve agravada por la ausencia de lecturas electroencefalográficas en el momento de la aparición de estos movimientos anormales en la mayoría de los casos.²⁷ Asimismo, la obtención de una evaluación electroencefalográfica en el momento de la aparición de los movimientos mioclónicos facilita su clasificación.²⁷ Por lo que para diferenciar los trastornos del movimiento, como la distonía, de la actividad convulsiva se requieren modalidades de diagnóstico avanzadas, como un electroencefalograma (EEG)^28,29 además de las biopsias, que pueden utilizarse para diagnosticar trastornos musculares específicos.²⁹

Frecuencia de esta complicación en veterinaria

Hasta la fecha hay pocos estudios donde se evalúe el porcentaje de casos en los que el propofol produce excitación. Igualmente, hay una gran variabilidad de signos clínicos que se pueden encontrar, ya que estos pueden ir desde una simple mioclonía hasta signos compatibles con episodios epilépticos.

En un estudio donde se indujo anestesia general con propofol en 159 casos, se registraron signos excitatorios en 12 de ellos (7,5 %). Dichos signos se describieron como solo contracciones musculares, opistótonos, hiperextensión de las extremidades o jadeo con actividad asociada del músculo braquiocefálico.¹³ Una limitación de este trabajo es que solo en 2 casos (1,3 % del total anestesiado) se estableció un vínculo definitivo con el propofol, debido a que fue el único fármaco administrado. Sin embargo, esto contrasta con los resultados del período en el que se usó tiopental como agente de inducción en 76 casos y no se informaron de eventos adversos.¹³

Belda et al. (2003) describieron que la incidencia de aparición de estos fenómenos tipo tics, temblores, rigidez muscular y movimientos natatorios de las extremidades anteriores, opistótonos, rigidez del cuello, jadeo, nistagmo y retracción de la lengua fue de un 8,57 %¹⁸ mientras que Redondo et al. (1999) observaron mioclonías, movimientos natatorios de las extremidades anteriores, opistótonos y reacción epileptiforme con una incidencia del 1,05 %.¹⁹

Finalmente, Cattai et al. (2015) mostraron que solo el 1,2 % de los perros anestesiados mediante una anestesia total intravenosa o “total intravenous anesthesia” (TIVA) de propofol desarrollaron mioclonías que requirieron ser tratadas farmacológicamente.¹⁶

Tratamiento de esta complicación

El mejor tratamiento para esta complicación carece de investigaciones exhaustivas y no cuenta con un consenso sobre el manejo recomendado en estos casos. En consecuencia, diversos enfoques terapéuticos han sido utilizados según la literatura de pequeños animales. Monticelli et al. (2015) administraron medetomidina a 5 µg/kg IV, repitieron la dosis al comienzo de los síntomas (consiguiendo un cese de las mioclonías). Prosiguieron durante 40 minutos con la anestesia general mediante CRI de propofol, pero a los 5 minutos de detener la administración el paciente comenzó con mioclonos, por lo que administraron 2,5 µg/kg de medetomidina y 0,2 mg/kg de midazolam IV. Cinco minutos después persistía la hiperextensión y administraron 0,5 mg/kg de ketamina IV mejorando la sintomatología considerablemente, pero no resolviéndose. Una vez en la UCI se administró una dosis de carga de fenobarbital 20 mg/kg IV en 3 h seguido de 3 mg/kg PO BID y 20 mg/kg levetiracetam IV TID, ya que los mioclonos persistieron después de la dosis de carga de fenobarbital.¹⁷ En lo que respecta a este estudio, es el primer caso en el que se describió un fenómeno persistente de tipo convulsivo tras la administración de propofol.¹⁷

Cattai et al. (2015) describieron la utilización de bloqueantes neuromusculares (BNM), aunque el uso de estos fármacos desde el punto de vista del autor no es muy recomendable si no se dispone de un EEG para detectar la actividad epileptiforme, además de poder producir complicaciones secundarias a su administración.¹⁶ Asimismo, conviene recordar que los BNM paralizan al paciente, por lo que es importante una monitorización cuidadosa de la oxigenación, ventilación y la capacidad de proporcionar ventilación mecánica, además de monitorizar la recuperación de la función neuromuscular durante la recuperación anestésica.³⁰ La lidocaína fue eficaz para remitir la mioclonía. En su opinión, el uso de lidocaína en dosis bajas podría tener algunas ventajas en comparación con los bloqueantes neuromusculares, con menos efectos secundarios y un manejo más fácil de la recuperación.¹⁶ Además, está descrito que el pretratamiento con lidocaína antes de la inducción de la anestesia basada en propofol disminuye las alteraciones motoras inducidas por propofol, disminuye los requisitos hipnóticos y reduce el dolor en el lugar de la inyección, sin inducir eventos adversos en niños.³¹

Sin embargo, en el artículo de Davies et al. (1991), cuando los movimientos espontáneos dificultaban la cirugía, se les administró diazepam (0,3-0,5 mg/kg IV), lo que en estos casos suprimió total o parcialmente los signos.¹³

En el artículo de Mitek et al. (2013), el tratamiento administrado no mejoró en ningún momento la sintomatología del paciente. Se administró 0,3 mg/kg de midazolam IV y se repitió a los minutos por no obtener mejoría, además se antagonizó la dexmedetomidina con 0,04 mg/kg de atipamezol IM. Aun así, se administró isoflurano 2 % con la expectativa de que pudiera ayudar a disminuir las contracciones musculares, pero como la disminución fue mínima después de 5 minutos, se suspendió la administración del agente inhalatorio y 25 minutos después cesaron los signos.²⁸

En el artículo de Belda et al. (2003), en 3 de 6 casos (50 %) se desarrollaron temblores de baja intensidad, aunque generalizados, que desaparecieron espontáneamente en menos de quince minutos. Sin embargo, en los casos restantes, caracterizados por temblores, rigidez extensora de las extremidades anteriores junto con movimientos de pedaleo y opistótonos, no se atenuaron con el tiempo e interfirieron con la cirugía. Se intentó su control mediante la administración de diazepam (0,25-0,5 mg/kg IV). Este tratamiento fue efectivo en un caso (1/3), mientras que en los restantes (2/3) se administró tiopental sódico (2-4 mg/kg IV). En uno de los casos (1/3) el tiopental produjo un alivio momentáneo de la actividad muscular anómala y los fenómenos de excitación permanecieron durante 125 minutos, desapareciendo por completo poco después de la recuperación de la anestesia.¹⁸

Borgeat et al. (1991) describieron que el mecanismo por el cual los pacientes anestesiados con propofol desarrollan mioclonías que no responden a dosis adicionales de propofol o fentanilo está aún por esclarecer, tanto en perros como en humanos. En estos últimos, no se ha observado en el EEG el patrón típico de actividad epiléptica cortical. Por lo tanto, se asumió que tales fenómenos debían ser subcorticales y argumentan en contra de la actividad epiléptica cortical asociada, definiéndolos como “actividad similar a las convulsiones”.¹⁵

En la Tabla 1 se resumen los signos clínicos asociados a la administración del propofol, junto con la incidencia, el tratamiento y la respuesta a este.

Conclusiones

Basada en esta revisión bibliográfica, los movimientos espontáneos producidos por la utilización de propofol todavía presentan cuatro grandes interrogantes: la incidencia real de esta complicación a causa de la variabilidad en los diferentes estudios, la falta de uniformidad en las definiciones y terminologías utilizadas por diferentes autores, la falta de una explicación clara sobre el mecanismo que produce esta complicación y la elección del tratamiento óptimo a administrar, debido a los diferentes tratamientos descritos.

Se sugiere que los futuros trabajos de investigación adopten una clasificación y terminología estandarizadas basadas en consensos de epilepsia y trastornos del movimiento en veterinaria, además de profundizar en el estudio de posibles causas para encontrar el tratamiento óptimo.

Fuente de financiación: este trabajo no se realizó con fondos comerciales, públicos o del sector privado.

Conflicto de intereses: el autor declara que no existe conflicto de intereses.