Clínica Veterinaria de Pequeños Animales - Volumen 36 / Nº 2 / Junio 2016

Introducción

El hipoadrenocorticismo (HA) o enfermedad de Addison es una enfermedad poco común en la especie canina cuya incidencia, aunque variable, se ha reportado cercana al 0,5%.^1,2 Esta enfermedad endocrina resulta del daño, con frecuencia immunomediado, del tejido adrenal que ocasiona la síntesis deficiente de gluco y mineralocorticoides.^1-3 El HA espontáneo se presenta con mayor frecuencia en hembras jóvenes o de mediana edad y con cierta predisposición racial: West Highland White Terrier, Springer Spaniel, Perro de Aguas Portugués, Caniche y Bearded Collie,^1,3-5 entre otras. Los signos clínicos son inespecíficos y variables en severidad, por lo que pueden presentarse desde pacientes afectados con leves cuadros de sintomatología gastrointestinal a pacientes en shock y colapso agudo con bradiarritmias severas.^1-4 La deshidratación, la presencia de signos de hipoperfusión generalizada y la bradicardia, son hallazgos de exploración frecuentes en la presentación emergente de esta enfermedad. Con frecuencia, el componente cardíaco se atribuye a la presencia de anomalías en la conducción cardíaca, secundarias a los desequilibrios electrolíticos (hiponatremia e hiperpotasemia) que comúnmente caracterizan esta urgencia endocrina. Sin embargo, en medicina humana se han descrito recientemente diversos casos de pacientes con cardiomiopatía primaria reversible, directamente vinculada a la deficiencia hormonal y caracterizada fundamentalmente por la presencia de disfunción sistólica aguda.^6-9 El presente caso es, atendiendo al conocimiento de los autores, la primera descripción de un caso similar en la especie canina.

Caso clínico

Bearded Collie, hembra castrada de 10 años de edad y 19 kg de peso. La paciente es atendida por el Servicio de Urgencias presentando un cuadro de anorexia progresiva, náuseas, vómitos, letargia y debilidad del tercio posterior. Al examen físico presenta depresión, ligera hipotermia (37,4 ºC), bradicardia (46 lpm), ausencia de soplo o arritmia apreciables a la auscultación, palidez de membranas mucosas, prolongación del tiempo de relleno capilar (TRC) de >2”, pulso débil, prolongación del pliegue cutáneo y molestias a la palpación abdominal. El examen neurológico revela la presencia de depresión mental, pero ausencia de anomalías posturales, en la marcha o en el tono muscular, así como ausencia también de anormalidades en las reacciones posturales, reflejos espinales, sensación dolorosa o examen de pares craneales.

Durante la admisión en el Servicio de Urgencias se extraen a la paciente diversas muestras, tanto de sangre como de orina, para su análisis posterior y se realiza un examen electrocardiográfico, confirmado la existencia de paro auricular intermitente y alteraciones morfológicas compatibles con anomalías en la conducción cardíaca: ausencia de ondas P, prolongación de los complejos QRS y elevación de ondas T. La determinación de la presión arterial sistólica mediante Doppler (Ultrasonographic Doppler flow detector, Parks Medical Electronics Inc, Aloha, OR, USA) confirma la presencia de hipotensión: presión arterial sistólica (PAS) de 75 mmHg (80-120 mmHg). El resultado de las analíticas de urgencia practicadas durante la evaluación inicial de la paciente es el siguiente; hematocrito: 38% (35-55%), proteínas totales: 6,4 g/dL (6-8 g/dL), glucosa: 90,2 mg/dL (65-118 mg/dL), lactato: 1,0 mmol/L (0,6-2,5 mmol/L), Na⁺: 123,7 mmol/L (141-152 mmol/L), K⁺: 8,8 mmol/L (4,37-5,34 mmol/L) y ratio Na⁺/K⁺: 14.

Tras colocar al paciente un catéter intravenoso periférico, se inicia la administración de fluidos isotónicos de reemplazo. Inicialmente se administra un bolo de 20 ml/kg de NaCl 0,9% (suero salino fisiológico 0,9%, B. Braun Medical S.A., Barcelona, España). Simultáneamente se administra un bolo lento de 0,75 ml/kg/IV de gluconato cálcico al 10% (Gluconato Cálcico 10%, B. Braun Medical S.A., Barcelona, España), un bolo de 1 g/kg/IV de glucosa al 40% (Glucosado 40%, B. Braun Medical S.A., Barcelona, España ) y 0,1 UI/Kg/IV de insulina regular (Humulina regular, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) para corregir los efectos cardiotóxicos derivados y disminuir la concentración de potasio sérico. Tras la aplicación de fluidos, la frecuencia cardiaca asciende a 110 lpm y la PAS es de 95 mmHg. El protocolo analítico posterior incluye la realización de un hemograma, bioquímica sanguínea completa, análisis de gases sanguíneos y determinación de cortisol basal. La única anormalidad detectada en el hemograma es una ligera trombocitopenia: 129 x 106/L (200-600 x 106/L) (Tabla 1). La bioquímica revela la presencia de azotemia: creatinina de 2,44 mg/dL (0,5-1,5 mg/dL) y BUN de 20,5 mmol/L (4,0-10,2 mmol/L), así como ligera hipercalcemia: calcio total de 11,4 mg/dL (9-11,3 mg/dL). El análisis de gases venoso denota la presencia de acidosis metabólica con compensación respiratoria: pH 7,28 (7,32-7,43), H₂CO₃: 12,1 mmol/L (18-26 mmol/L), SBE: -15 mmol/L (-4/+1 mmol/L) y pCO₂: 35,7 mmHg (37-45 mmHg). La concentración basal de cortisol confirma la presencia de hipocortisolemia: <1,00 µg/dL (0,5-6 µg/dL) (ver Tabla 2).

Dada la sospecha clínica de HA, se realiza un test de estimulación con ACTH, resultando la cortisolemia post-estimulación (<1 µg/dL) muy por debajo del rango de normalidad (5,5-17 µg/dL). Finalmente, el análisis de orina revela la presencia de ligera hiperestenuria (USG: 1,040) y trazas de proteinuria. Atendiendo a los resultados de las pruebas diagnósticas realizadas se establece un diagnóstico de crisis addisoniana, por lo que se inicia el tratamiento con fosfato sódico de dexametasona (Dexametasona, Laboratorios Calier S.A., Barcelona, Spain.) a dosis de 2 mg/kg/IV. Durante su estabilización y estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos la paciente es monitorizada a nivel respiratorio, hemodinámico y analítico (Na⁺, K⁺, Cl^-, calcio, magnesio y glucosa) cada 1-4 h durante las primeras 24h de hospitalización. El soporte de fluidos con soluciones cristalinas de reemplazo se reduce de forma paulatina a lo largo de las primeras horas de tratamiento, permaneciendo la paciente hemodinámicamente estable. Sin embargo, la hiperpotasemia persiste, por lo que se administra una segunda dosis de insulina regular (0,25 IU/kg/IV) y Glucosado al 40% (0,25g/Kg/IV), así como una segunda dosis de dexametasona (1 mg/kg/IV). Diez horas después de su admisión, las concentraciones de creatinina y potasio se normalizan con lo que se inicia en la paciente una pauta conservadora de fluidos (NaCl 0,9% suplementado con glucosa al 2,5%) a velocidad de 3,5 ml/kg/h. La terapia oral con acetato de fludrocortisona (Fludrocortisona, Merk S.L., Barcelona, España) es iniciada a posteriori a dosis de 0,01 mg/kg/PO q12h. Otras medicaciones administradas durante el primer día de tratamiento son maropitant (Maropitant, Pfizer Limited, Kent,United Kingdom) a dosis de 1 mg/kg SQ q 24h, sucralfato (Sucralfato, Merk S.L., Barcelona, España) a 0,5 mg/PO q 8h, y omeprazol (Omeprazol, AstraZeneka AB, Södertälje, Sweden) a 0,7 mg/kg IV q 24h.

Una vez estabilizada la paciente, se procede a proseguir con el protocolo de pruebas diagnósticas (diagnóstico por la imagen). Las radiografías torácicas no revelan hallazgos significativos y el examen ecográfico abdominal únicamente un ligero agrandamiento de la vesícula biliar, hipomotilidad gastro-duodenal y no se visualizan ambas adrenales.

A lo largo del segundo día de ingreso, la paciente presenta una mejoría clínica significativa por lo que se decide reducir el aporte de fluidos a necesidades de mantenimiento y ofrecer libre acceso a la ingesta voluntaria de agua y comida. Durante la noche del segundo día, presenta taquipnea de aparición aguda (72 rpm), reluctancia al decúbito e incremento del murmullo vesicular a la auscultación de ambos hemitórax. La medición del grado de saturación por pulsioximetría revela valores cercanos a 85%, por lo que se extrae una muestra de sangre arterial para determinación de gases sanguíneos, confirmándose la presencia de hipoxemia severa: PaO₂ de 65 mmHg (85-100 mmHg) y SaO₂ de 92% (>95%) con ratios alveolo-arterial y PaO₂/FiO₂ de 47 (<10) y 309 (>400), respectivamente. El análisis de gases también revela la presencia de hipocapnia moderada: PaCO₂ de 31,8 mmHg (35-42 mmHg) e hiperlactatemia: lactato de 4,6 mmol/L (0,6-2,5 mmol/L). En el examen radiográfico complementario, la paciente presenta un patrón difuso broncointersticial compatible con edema pulmonar. Dada la sospecha de fallo respiratorio hipoxémico secundario a adición venosa por sobrecarga circulatoria, se decide detener el aporte de fluidos intravenosos, administrar una dosis de furosemida (Seguril, Sanofi España, Barcelona, España) a 0,25 mg/kg/IV y administrar oxigenoterapia mediante gafas nasales a 100-150 ml/kg/min. Durante la mañana del día siguiente (3er día), se realiza el estudio ecocardiográfico de la paciente, detectándose una fracción de acortamiento y una fracción de eyección en el rango bajo de normalidad, 27% (25-45%)¹⁰ y 53% (50-65%)¹⁰ respectivamente, así como un ratio diámetro atrio izquierdo/aorta (LA/Ao) ligeramente incrementado: 1,53 (<1,3)¹⁰. Tras el examen ecocardiográfico se obtiene una muestra de sangre para determinaciones de troponina cardíaca (cTnI) y creatina kinasa (CK). La sospecha de fallo agudo miocárdico se confirma atendiendo a los resultados de troponina obtenidos: 50 ng/ml (<0,06). Durante las siguientes 48 h el paciente permanece en la UCI con oxigenoterapia mediante sonda nasal (FiO2 40%). Los parámetros de oxigenación de la paciente mejoran, pero la concentración de lactato se mantiene por encima del rango de normalidad a pesar de la gradual normalización de los parámetros hemodinámicos y de oxigenación (Tabla 3). La concentración de lactato se incrementa dramáticamente (hasta 7,7 mmol/L) en el 4º día de hospitalización, permaneciendo por encima del rango de referencia durante el resto de su estancia hospitalaria. Con el objetivo de determinar la patogénesis de la hiperlactatemia que presenta la paciente, se decide determinar la concentración simultánea de piruvato¹¹ y ratio lactato/piruvato (L/P) de varias de las determinaciones de lactato realizadas, en concreto de muestras correspondientes a los días 2, 3 y 5 (ver Tabla 3). El resultado de tales mediciones confirma la existencia en la paciente de una hiperlactatemia de tipo A (HLTA), probablemente secundaria a hipoxia tisular. Considerando la mejora general del estado del paciente, la ausencia de signos de hipoperfusión generalizada y la documentada lesión miocárdica, los autores atribuyen a la lesión cardíaca la génesis mayoritaria de la hiperlactatemia.

Al cabo de seis días la paciente es dada de alta, mostrando una recuperación clínica y analítica completa a excepción de una hiperlactatemia moderada y persistente, que se normaliza finalmente transcurridos 20 días del alta hospitalaria. En la actualidad la paciente no presenta signos de patología cardíaca y el HA se encuentra bajo control con el tratamiento habitual de reemplazo, tanto mineral como glucocorticoide.

Discusión

Los perros con HA con frecuencia presentan signos clínicos inespecíficos y, a menudo, las implicaciones cardíacas de esta enfermedad se atribuyen a los desequilibrios electrolíticos y metabólicos que habitualmente caracterizan esta urgencia endocrina. El compromiso hemodinámico caracterizado por la depleción del volumen circulante y el bajo gasto cardíaco es habitual en la crisis addisoniana, pero la recuperación de la función cardiovascular habitualmente se restablece de forma rápida, una vez es instaurada la terapia de substitución con esteroides. A pesar de ello, en medicina humana se han descrito diversos casos de disfunción cardíaca aguda como complicación asociada a esta patología.^6-9,12-14 La miocardiopatía por estrés (Broken heart syndrome), también denominada miocardiopatía de Takotsubo, es un síndrome cardíaco caracterizado por la presencia de disfunción ventricular aguda asociada a estrés (físico o psíquico) en ausencia de obstrucción coronaria.^8,15 En el caso de pacientes humanos con crisis addisoniana, se ha teorizado que el daño miocárdico puede estar asociado al efecto tóxico que las catecolaminas circulantes tienen sobre el músculo cardíaco en ausencia del efecto cardioprotector de los glucocorticoides. En estos pacientes, la elevada concentración de catecolaminas induce vasoespasmo de la microcirculación coronaria y por ende disfunción miocárdica, afectando predominantemente a la región apical del ventrículo izquierdo. Además del efecto descrito de las catecolaminas, también se ha postulado que las deficiencias encontradas en el transporte de calcio a nivel del retículo sarcoplásmico del músculo cardíaco, podrían contribuir a explicar el daño miocárdico en pacientes con esta urgencia endocrina.^16,17 El papel adicional que pudieran desempeñar otros factores, tales como la inflamación del propio miocardio durante la crisis adrenal o la influencia de fenómenos vinculados a la isquemia-reperfusión asociados a la presentación de la crisis addisoniana, están hoy todavía por dilucidar.^15,18,19 En nuestra paciente, la elevada concentración de troponina cardíaca confirma la presencia de lesión en el músculo cardíaco y por tanto puede corroborar la vinculación descrita en la bibliografía humana entre crisis addisoniana y daño miocárdico. A pesar de ello y teniendo en cuenta los resultados ofrecidos por la ecocardiografía de urgencia realizada en nuestra paciente, en nuestro caso no es posible confirmar la presencia de una disfunción sistólica generalizada. En medicina humana diversas técnicas de diagnóstico por la imagen, tales como la angiografía coronaria²⁰ o el examen Doppler tisular,²¹ se utilizan para evaluar con más detalle la función miocárdica y el grado de afectación sistólica. En opinión de los autores (aunque dichas técnicas no están al alcance de la mayoría de veterinarios clínicos), estudios ecocardiográficos más pormenorizados con mediciones más específicas (p.e. índice de volumen sistólico final (ESVI) o velocidad de acortamiento circunferencial del ventrículo izquierdo (Vcf)),²² podrían haber sido más adecuados a la hora de evaluar las prestaciones sistólicas del miocardio y detectar posibles deficiencias en nuestro caso.

Otra posible explicación de la particular presentación de nuestra paciente podría estar relacionada con la iniciación de la terapia con mineralocorticoides (fludrocortisona). En algunas referencias de medicina humana se hipotetiza que en pacientes con HA existe una adaptación renal a las pérdidas crónicas de agua y sodio que, en condiciones de restablecimiento agudo de la terapia con mineralocorticoides, puede verse sobrepasada, generando la retención aguda de agua y sodio e induciendo sobrecarga circulatoria y, por ende, fallo cardíaco congestivo.^23-25 En este sentido, la sobrecarga del atrio izquierdo y la consecuente elevación del ratio diámetro atrio izquierdo/aorta (en ausencia de anomalías valvulares) que denotaba nuestra paciente, podría corroborar dicho argumento. Aunque la presentación particular de nuestro paciente no es estrictamente compatible con una sobrecarga circulatoria pura, dado que se ha documentado la elevación de biomarcadores cardíacos, la instauración del tratamiento con fludrocortisona podría haber influido en tal presentación. La hipervolemia relativa y sobrecarga circulatoria podrían haber generado la expansión del intersticio pulmonar, condicionado el flujo de gases a nivel transcapilar y disminuyendo la captación de oxígeno. A pesar de ello, en opinión de los autores, la magnitud y duración de la hipoxemia vinculada a tal fenómeno no justificaría la magnitud del daño miocárdico documentado (en términos de severidad).

La hiperlactatemia y la acidosis láctica también son hallazgos frecuentes en el paciente con crisis addisoniana. La HLTA se atribuye a condiciones de transporte insuficiente de oxígeno a los tejidos y comúnmente a fenómenos de hipoperfusión tisular asociados a hipovolemia concurrente.^26,27 Esta es la causa más prevalente de hiperlactatemia en el paciente con crisis addisoniana, y con frecuencia requiere de la aplicación de fluidoterapia emergente, oxigenoterapia, e incluso de la administración de hemoderivados para su resolución. Sin embargo, existen otras causas que conducen a hiperlactatemia no vinculada a hipoxia tisular o tipo B. La acidosis láctica tipo B (HLTB) acontece en condiciones de transporte tisular de oxígeno adecuado, por degradación de lactato alterada, disfunción mitocondrial o presencia de drogas/toxinas que interfieren en la fosforilación oxidativa o el metabolismo energético celular.^26,27 De hecho, el uso de dosis terapéuticas de glucocorticoides puede resultar en hiperlactemia de este tipo significativa, dados sus conocidos efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y el propio lactato.^28,29 Considerando que los glucocorticoides favorecen la utilización de aminoácidos y su conversión a piruvato, el incremento en las concentraciones tanto de piruvato como de lactato puede apreciarse en pacientes bajo corticoterapia.^28,30 Por el contrario, durante la hipoxia celular, la alteración del estado redox (acidosis) del tejido hipoperfundido favorece la formación de lactato en detrimento de las concentraciones de piruvato.³¹ El hallazgo de ratios L/P incrementados en el paciente es, por tanto, indicativo de hipoxia celular.³¹

De hecho, en medicina humana este ratio se ha descrito como un buen marcador de isquemia tisular,^31-33 siendo los ratios L/P ≥25 indicadores sensibles de metabolismo anaerobio.³³

Por lo que respecta a la génesis de la hiperlactatemia en nuestra paciente, la determinación seriada de concentraciones de lactato, piruvato y ratios L/P a lo largo del periodo de hospitalización y el seguimiento ambulatorio, permitieron confirmar la vinculación de la hiperlactatemia a fenómenos de hipoperfusión regional o hipoxia tisular (HLTA), descartando la posibilidad de hiperlactatemia iatrogénica derivada de la corticoterapia (HLTB). En nuestro caso, considerando la ausencia de signos de hipoperfusión generalizada, la elevación del lactato podría explicarse en base a la lesión miocárdica detectada.

En opinión de los autores, tales hallazgos sugieren la necesidad de evaluar cuidadosamente el estado hemodinámico, el plan de fluidos y la función sistólica en pacientes con crisis addisoniana, incluso en situaciones en las que ya han sido corregidos los desequilibrios electrolíticos y las anomalías de la conducción cardíaca que comúnmente caracterizan esta urgencia endocrina.

Agradecimientos

Los autores quieren agradecer especialmente a los doctores Xavier Roura, Oriol Domènech y Jordi López, su asesoramiento y colaboración en la evaluación de las pruebas diagnósticas realizadas a la paciente.