Clínica Veterinaria de Pequeños Animales - Volumen 39 / Nº 4 / Diciembre 2019

Introducción

Las pruebas complementarias que se utilizan con mayor frecuencia en medicina veterinaria para el diagnóstico de patologías cardiacas son la auscultación, la eletrocardiografía y la ecocardiografía. Hoy en día, el uso de biomarcadores en cardiología no está muy extendido, mientras que se utilizan de forma habitual para el diagnóstico de otras patologías sistémicas en otras áreas de la medicina veterinaria. El uso de biomarcadores cardiacos puede ofrecer ventajas cuando el resto de las pruebas no están disponibles, no son concluyentes o se requiere cuantificación de la función y/o el daño cardiaco en determinados casos, como puede ser en el seguimiento del tratamiento de una cardiopatía diagnosticada, en pacientes con alto riesgo de cardiomiopatías hereditarias o en pacientes críticos sin patología cardiaca previa.¹

Los biomarcadores son indicadores medibles que libera el órgano o tejido de estudio y que son directamente proporcionales a la extensión del daño o la alteración en la función de dicho órgano o tejido.² La cuantificación de un biomarcador debe ser reproducible y exacta. Por otro lado, debería ser sensible y específico para la patología que se evalúa. De este modo, el biomarcador puede aportar información adicional a aquella que se extrae de las pruebas tradicionales. Además, la rapidez en obtener los resultados y un precio razonable contribuyen a extender el uso de los biomarcadores. Algunos de ellos requieren condiciones específicas de conservación de las muestras para ser medidos de forma fiable (p. ej., transporte en refrigeración), por lo que se recomienda contactar con el laboratorio de referencia para asegurar unos resultados válidos.³

El objetivo de esta revisión es recopilar los estudios más relevantes hasta el momento sobre biomarcadores cardiacos y valorar su utilidad en el diagnóstico y seguimiento de determinadas enfermedades con el fin de servir de guía al clínico de pequeños animales, permitiéndole incorporarlos en el protocolo diagnóstico de las patologías cardiacas siendo consciente de sus limitaciones y sus aplicaciones potenciales.

Fisiología de los biomarcadores cardiacos más comunes

Los biomarcadores más utilizados en la práctica de pequeños animales son la troponina cardiaca I (cTnI) y las dos formas del péptido natriurético tipo B (BNP, por sus iniciales en inglés), es decir, el fragmento terminal C (C-BNP) y el fragmento terminal N (NT-proBNP).

Troponinas

Las troponinas I, T y C (cTnI, cTnT y cTnC respectivamente) forman un complejo de tres proteínas miocárdicas ligadas a la actina dentro de los cardiomiocitos. Su nombre deriva de la función que realizan: la cTnI ejerce una acción inhibitoria de la miosina ATPasa y de la unión actina-miosina; la cTnT se encarga de unir el complejo de troponinas a la tropomiosina; mientras que la cTnC es capaz de ligar iones de calcio (Fig. 1).⁴

Si se produce un daño en el sarcolema y en los cardiomiocitos, la troponina se separa de la actina y se produce una liberación de troponinas al espacio extracelular y, de ahí, a circulación periférica. Una vez producido el daño miocárdico, se puede detectar un aumento de las troponinas a las 4 horas, alcanzando un pico entre las 12 y 24 horas para disminuir, posteriormente, durante los 5-20 días siguientes en función de la magnitud del daño.^4-7

La cTnC presenta la misma isoforma para el tejido cardiaco que esquelético, por lo que no se utiliza como biomarcador cardiaco. Por el contrario, la cTnI y la cTnT son marcadores específicos de necrosis o daño celular miocárdico, por lo que su aumento se utiliza de forma rutinaria en medicina humana como uno de los primeros criterios para diagnosticar infarto agudo de miocardio.

Pese a que su elevación es sensible para la detección de daño miocárdico también en animales, no es específica de ninguna de las enfermedades subyacentes, por lo que su utilidad es limitada en este sentido. Además, animales con enfermedad cardiaca leve pueden tener niveles normales de cTnI. También hay que considerar que, aunque se necesitan más estudios al respecto, los niveles de cTnI aumentan lenta pero significativamente con la edad.⁸

Respecto a la relación de las troponinas con la funcionalidad renal, los resultados son contradictorios. Dos estudios recientes describen una elevación de la cTnI en animales azotémicos, pero se desconoce si su aumento es causado por una disminución de la filtración renal, una enfermedad cardiaca o un daño en el miocardio causado por toxinas urémicas. Por este motivo, se recomienda interpretar con cautela los resultados de la cTnI en pacientes con insuficiencia renal.^9,10

Debido a que, con frecuencia, estados leves a moderados de enfermedad cardiaca producen aumentos leves en la concentración de troponinas, algunos estudios desarrollados en años previos pueden haber subestimado la utilidad de las troponinas para la valoración del daño miocárdico en medicina humana y veterinaria. El desarrollo de estas técnicas permitirá aumentar la sensibilidad (y, en consecuencia, la utilidad) de los biomarcadores cardiacos.¹

Péptidos natriuréticos

El miocardio produce hormonas que promueven la diuresis de agua y sodio (natriuréticas) y vasodilatación. Se secretan por parte de los cardiomiocitos auriculares (y, en menor medida, por los ventriculares) como precursores denominados proANP y proBNP (precursores del péptido natriurético tipo A y B, respectivamente). Cuando se produce una remodelación cardiaca, con el consecuente alargamiento de los cardiomiocitos, aumenta la producción de proBNP y proANP, que rápidamente se catalizan en fragmentos N-terminal (fisiológicamente inactivo) y C-terminal (fisiológicamente activo). Los fragmentos C-terminales, C-BNP y C-ANP, producen vasodilatación y diuresis gracias a su unión a receptores natriuréticos específicos que se encuentran en tejido vascular y renal (Fig. 2).¹²

Tanto C-BNP como C-ANP tienen vidas medias cortas, mientras que NT-proBNP y NT-proANP son más estables y, por lo tanto, más prácticos para su uso en la clínica diaria. En veterinaria, existen tests para detectar C-BNP y NT-proBNP, y de este último, además, pruebas rápidas para perro y gato.

En medicina humana, la medición de C-BNP y NT-proBNP se usa principalmente para diferenciar entre causas cardiacas y no cardiacas de sintomatología respiratoria, así como para estimar la morbimortalidad en pacientes con enfermedad cardiaca crónica. La diferenciación de causas cardíacas de respiratorias es una de sus principales aplicaciones también en medicina veterinaria, en patologías como la cardiomiopatía dilatada (DCM) oculta de Doberman Pinscher y la HCM en gatos, así como factor pronóstico en perros con MMVD o DCM.^11-13

¿Respiratorio o cardiaco?

Con frecuencia es complicado diferenciar un origen cardiaco o respiratorio primario en los pacientes con sintomatología respiratoria. En los casos en los que la historia clínica, el examen físico y pruebas como la radiografía torácica y la ecocardiografía permitan llegar al diagnóstico, no será necesario utilizar biomarcadores con este fin, aunque pueden tener utilidad para monitorizar el tratamiento en los casos con patologías cardiacas secundarias.

Las concentraciones de cTnI son mayores en perros y gatos con signos respiratorios causados por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), pero su utilidad es limitada debido al solapamiento de valores entre estos pacientes y otros con signos respiratorios por causas extracardiacas. Los aumentos de la cTnI no son específicos de enfermedad cardiaca, ya que cualquier causa que da lugar a hipoxemia e isquemia miocárdica va a resultar en elevaciones de la cTnI.^14,15

Diferentes estudios han demostrado la utilidad de C-BNP y NT-proBNP para este fin en perros^11,15,16 y de NT-proBNP en gatos.^17,18 En líneas generales, si un valor de NT-proBNP es elevado en un paciente con disnea, es más probable que la dificultad respiratoria sea por una insuficiencia cardiaca congestiva y no por una patología respiratoria.

Lamentablemente, a día de hoy no existen biomarcadores que por sí solos permitan distinguir de forma definitiva entre causas respiratorias o cardiacas de disnea y, por este motivo, se utilizan como prueba complementaria a otras pruebas instrumentales.¹⁹

Aplicación y limitaciones de los biomarcadores en patologías cardiacas

Marcadores de daño miocitario

Antes de la disponibilidad de troponinas, los marcadores de lesión de miocitos eran poco utilizados, aunque se describió el uso de la creatin-quinasa (CK) para la identificación de daño en músculo esquelético y miocárdico.

Las troponinas se utilizan con el fin de valorar el efecto que tienen algunas enfermedades cardiacas y extracardiacas en la integridad del miocardio. Diferentes estudios relacionan la presencia de alteraciones histopatológicas, tanto en cardiomiopatías primarias como secundarias (miocarditis), con el aumento de las troponinas. Este biomarcador representa una medida cuantitativa del daño miocárdico, pero no determina su etiología.^20,21

En algunos estudios, se describe que el grado de aumento de las troponinas es proporcional a la extensión del miocardio dañado, pero los resultados son inconsistentes de acuerdo con estudios similares.^8,22,23

Las troponinas podrían ser útiles en pacientes con episodios de pérdida de consciencia asociados a síncope cardiogénico o epilepsia. Un estudio reciente señaló que la concentración de cTnI en perros con síncope cardiogénico es mayor que en perros con convulsiones por epilepsia, pero no ha identificado un punto de corte óptimo para diferenciar entre ambos procesos.²⁴

Es posible que la anemia de lugar a daño en los cardiomiocitos en gato como se demuestra con el aumento de la cTnI en gatos anémicos, probablemente por isquemia como consecuencia de la hipoperfusión.²⁵ La medición de la cTnI puede ser de utilidad para evaluar la gravedad de la HCM en gatos cuando se han descartado otras posibles causas de daño cardiaco.²⁶

Se ha encontrado cierta utilidad de las troponinas a la hora de establecer un pronóstico en perros con DCM⁸ para predecir el riesgo asociado a la colocación de marcapasos,²¹ y para evaluar la respuesta al tratamiento en gatos hipertiroideos tratados con yodo radioactivo.²⁷ También se han evaluado como biomarcadores sensibles para detectar cardiotoxicidad en perros tratados con doxorrubicina.

Marcadores de estrés miocitario

Aunque los péptidos natriuréticos son los más conocidos biomarcadores de estrés miocitario, existen otros menos conocidos y poco estudiados en veterinaria.

El receptor soluble de interleucina 2 (ST2) es una proteína soluble que se asocia de forma independiente y es altamente predictivo de mortalidad a un año en pacientes humanos con fallo cardiaco.²⁸

La adrenomedulina es otro péptido producido en mayor cantidad por los miocitos en condiciones de estrés y es capaz de predecir el pronóstico de forma independiente en infarto de miocardio.²⁹ En perros con fallo cardiaco inducido de forma experimental también se han observado aumentos de adrenomedulina.³⁰

Aunque estos biomarcadores no están disponibles en la actualidad para su uso en veterinaria, dan una idea de lo beneficioso que puede resultar el uso de un abordaje de las patologías cardiacas mediante el uso de múltiples biomarcadores al mismo tiempo (Tabla 1).¹

Marcadores de remodelación

La mayoría de las enfermedades cardiovasculares se acompañan de fenómenos de remodelación miocárdica.

Las metaloproteasas de matriz (MMP) son enzimas proteolíticas que regulan la remodelación del tejido conjuntivo cardiaco y las concentraciones de algunas de ellas (y de sus inhibidores) se encuentran aumentadas en patologías cardiacas en medicina humana, tales como hipertensión,³¹ infarto agudo de miocardio³² y DCM.³³ El principal problema de las MMP es su inespecificidad, ya que pueden estar aumentadas por otras patologías sistémicas como linfoma,³⁴ osteoartritis³⁵ o daño espinal³⁶ e incluso durante la gestación.³⁷

Marcadores de disfunción endotelial

En la mayoría de las patologías cardiacas que ocurren en medicina humana, la disfunción endotelial puede estar presente como causa de la inflamación sistémica y de la alteración en el metabolismo de los lípidos. Los factores que predisponen al daño endotelial en medicina humana (p. ej., ateroesclerosis, diabetes tipo II, síndrome metabólico) no son frecuentes en medicina veterinaria y, por este motivo, se ha estudiado cómo la enfermedad cardiaca puede afectar al endotelio vascular. Los principales biomarcadores estudiados en veterinaria incluyen los productos del metabolismo del óxido nítrico (NOx), el factor de von Willebrand, las dimetilargininas y la L-Arginina.³⁸ Se han encontrado disminuciones de NOx en perros con DCM y valvulopatía mitral.^39,40

Aunque los biomarcadores de daño endotelial suponen un campo interesante de investigación en los pacientes con cardiopatías, en la actualidad no hay suficientes evidencias científicas que respalden su uso en estas patologías.

Marcadores de inflamación

Se sabe que la inflamación ejerce un papel en el desarrollo del fallo cardiaco, pero esta relación no se ha podido demostrar con certeza. Se han descrito varios mecanismos por los que la inflamación puede estar implicada en la progresión de la enfermedad cardiaca: la producción de citoquinas en el miocardio en respuesta a la estimulación adrenérgica crónica, la inflamación secundaria a la necrosis durante el infarto de miocardio, una perfusión deficiente del tejido miocárdico, la alteración en la permeabilidad vascular y la traslocación bacteriana intestinal secundaria a hipoperfusión.^41-43 De lo que no hay duda alguna es del efecto nocivo de la inflamación a largo plazo sobre el fallo cardiaco crónico.

Marcadores neurohormonales

Las patologías cardiacas se asocian a alteraciones en las concentraciones circulantes de distintas neurohormonas, que están relacionadas con una evaluación desfavorable del paciente cardiaco.^44,45 Las más estudiadas y que parecen tener una mayor relevancia clínica son los péptidos natriuréticos. Otra de estas neurohormonas estudiadas es la endotelina-1 (ET-1). Se produce en el endotelio vascular y, al parecer, un aumento en la concentración del marcador circulante de la endotelina (Big ET-1) se asocia a un peor pronóstico en perros con CMD.⁴⁶ Aunque en medicina humana parecen aportar información pronóstica complementaria a los péptidos natriuréticos, en veterinaria esta aplicación aún está en entredicho.

Estudios sobre biomarcadores cardiacos en patologías extracardiacas o cardiacas no primarias seleccionadas

Dilatación-torsión de estómago

Las concentraciones de cTnI y NT-proBNP aumentaron durante la hospitalización, pero solo las concentraciones de cTnI fueron significativamente mayores en perros con un mayor grado de arritmias.⁴⁷

Convulsiones generalizadas

En perros que habían sufrido convulsiones generalizadas, las concentraciones de cTnI estaban más aumentadas que en los controles y los animales con mayor número de convulsiones tenían concentraciones más altas.⁴⁸

Dirofilariosis

Los niveles de cTnT fueron normales en animales con dirofilariosis, mientras que los de cTnI estaban aumentados respecto a los animales seronegativos. Probablemente, esto es debido a que la cTnI tiene menor tamaño, lo que hace que un menor daño dé lugar a una mayor cantidad de troponinas liberadas.^49,50 En perros con dirofilariosis (clasificados en estadios del I al IV en función de la gravedad de la infección), los animales clasificados en los estadios I y II mostraban niveles de cTnI y NT-proBNP dentro de la normalidad, los de estadio III algo aumentados y en estadio IV muy elevados, en muchos casos por encima del límite de medición de ambos biomarcadores, lo que implica que pueden ser de utilidad para establecer el estadio de la enfermedad.⁵¹

La cTnI también se ha empleado para evaluar la efectividad del tratamiento adulticida en animales infectados.⁵² Los niveles de cTnI bajaron con el tratamiento y llegaron a normalizarse en muchos casos, pero permanecieron aumentados en aquellos animales en los que el daño miocárdico persistía.

Meningitis-arteritis que responde a esteroides (MRSA)

Se observó un aumento de la cTnI en 5 de los 14 perros evaluados, aunque se encontraron alteraciones ecocardiográficas en 12 de los 14 perros. Cuatro de los 5 perros con alteraciones de la cTnI normalizaron los niveles del biomarcador tras el tratamiento con corticosteroides.⁵³

Conclusión

A pesar de los numerosos estudios, únicamente dos tipos de biomarcadores han demostrado su utilidad en la clínica diaria para distintas patologías: las troponinas y los péptidos natriuréticos. Se requieren más estudios prospectivos que consigan demostrar qué biomarcador o combinación de biomarcadores son los más adecuados para evaluar una patología determinada o su pronóstico, así como considerar todos los factores extracardiacos que pueden influir en sus concentraciones.

Los biomarcadores no deben usarse como una prueba independiente, sino como una prueba complementaria a las ya existentes, debiendo interpretarse en el contexto del cuadro clínico y en conjunto con las otras pruebas realizadas.

La tendencia en medicina humana es la investigación del proteoma y metaboloma, donde se estudia todo el conjunto de proteínas y metabolitos circulantes con el fin de identificar biomarcadores potenciales aplicables a distintas patologías, incluidas las cardiacas.