Clínica Veterinaria de Pequeños Animales - Volumen 44 / Nº 4 / Diciembre 2024

Introducción

Las malformaciones oculares congénitas se definen como anormalidades presentes al nacer, posteriores a la apertura de los párpados, o incluso entre las 6 y 8 semanas de edad.¹ Estas malformaciones son originadas por un desarrollo embriológico anormal y pueden aparecer asociadas a factores genéticos o no genéticos.² Ambos ojos pueden verse afectados, aunque también aparecen de forma unilateral.² Pueden observarse de forma aislada o asociadas a otras anomalías congénitas oculares, recibiendo en el último caso el nombre de síndrome de malformación ocular múltiple² (MOD, por sus siglas en inglés).³ En ciertas razas pueden ser hereditarias.³

Dentro del grupo de MOD en perros está descrita la disgenesia ocular del merle.⁴ La disgenesia ocular del merle es un síndrome de malformaciones oculares múltiples asociado a una mutación en el gen SILV (mutación merle, también conocido como PMEL17).⁵ Fenotípicamente genera una dilución del color del pelaje, lo cual aclara el color.⁵ Se ha descrito que este fenotipo se produce por una mutación en el cromosoma canino 10, que es autosómico dominante con penetrancia incompleta.^4,5 En los perros homocigotos para esta mutación, con capas muy diluidas, las malformaciones oculares son más severas.⁴ Esta condición ha sido descrita en razas donde el gen merle es común, tales como el pastor australiano, collie, teckel y gran danés.⁵ Cook et al. demostraron un defecto primario en el epitelio pigmentario de la retina (EPR) en el perro pastor australiano con colobomas, lo que provoca hipoplasia de la coroides y la esclera adyacentes.²

En la literatura existente hasta la fecha, se han descrito múltiples malformaciones asociadas a esta condición, tanto en el segmento anterior como en el segmento posterior como, por ejemplo, microftalmia en grado variable asociado con microcórnea, o heterocromía iridis con presencia de discoria y corectopia.⁶ La hipoplasia de iris descrita en estos pacientes puede observarse en diversos grados afectando incluso el ángulo iridocorneal y el cuerpo ciliar. Además, está descrita la presencia de membranas pupilares persistentes, cataratas, estafilomas ecuatoriales y displasia de coroides.⁶

A continuación, se describen 3 casos clínicos asociados a esta patología congénita.

Caso clínico 1

Una hembra entera de raza teckel (capa con fenotipo merle) de un año de edad fue remitida al servicio de Oftalmología dado que, en la visita rutinaria en su veterinario habitual por presencia de molestias y secreción ocular bilateral, se detectaron diversas alteraciones oculares. En consulta la paciente se presentaba alerta y durante la exploración física general no se observaron alteraciones.

En el examen neuroftalmológico, ambos ojos se mostraron visuales con respuesta de amenaza y reflejo de deslumbramiento positivos. El reflejo pupilar directo e indirecto se observó ligeramente disminuido de manera bilateral. El test de Schirmer (Everest Tecnovet, Molins de Rei, Barcelona, España) tipo 1 mostró resultados normales de 21 mm/min en el ojo derecho y 22 mm/min en el ojo izquierdo. La presión intraocular (PIO), con tonometría de rebote (Tonovet^®, Icare Finland Oy, Helsinki, Finlandia) dio resultados de 13 mmHg en el ojo derecho y 14 mmHg en el ojo izquierdo. A la exploración biomicroscópica con lámpara de hendidura (Kowa SL-17^®, Kowa Company, Japón) (Fig. 1) se observó microftalmia, distiquiasis en ambos ojos, tanto en párpado superior como inferior, además de presencia de folículos en el saco conjuntival ventral. A nivel intraocular, se observó una hipoplasia de iris a las 8:00 h, y una zona compatible con membrana pupilar persistente a las 8:00 h en el ojo derecho. También pudo observarse una leve opacidad del cristalino, en cápsula/córtex anterior, a las 8:00 h. En el ojo izquierdo se observó hipoplasia de iris a las 8:00 h y a las 3:00 h. En el examen fundoscópico mediante oftalmoscopio indirecto (Heine Omega 500^®, Herrsching, Alemania) y posterior dilatación con tropicamida, en ambos ojos se observó ausencia de tapetum y en el ojo derecho una zona de hipopigmentación en el epitelio pigmentario de la retina a las 6:00 h, además de una hipoplasia coroidea a las 2:00 h. En el ojo izquierdo se observó un coloboma en retina/coroides a las 2:00 h. El test de fluoresceína (Fluorescein Sodium^®, Ophthalmic strips U.S.P.) dio resultados negativos bilateralmente.

Caso clínico 2 y 3

Hembra (caso 2) y macho (caso 3) enteros de raza border collie (capa subalbina) de 4 meses de edad de la misma camada fueron remitidos al servicio de Oftalmología y Neurología por sospecha de ceguera y sordera, respectivamente. En consulta ambos pacientes se mostraron alerta y en la exploración física general se observó la sospecha de sordera bilateral, la cual se confirmó mediante el test de Baer.

En la exploración oftalmológica del caso 2 se observó microftalmia y estrabismo medial. El examen neuroftalmológico mostró un ojo derecho visual con reflejo de deslumbramiento y respuesta de amenaza presente, mientras que el ojo izquierdo era no visual, sin respuesta de amenaza y sin reflejo de deslumbramiento. Los reflejos pupilares no eran valorables debido a la presencia de corectopia bilateral severa. El test de Schirmer (Everest Tecnovet, Molins de Rei, Barcelona, España) tipo 1 mostró resultados normales de 19 mm/min en el ojo derecho y 23 mm/min en el ojo izquierdo. La PIO con tonometría de rebote (Tonovet^®, Icare Finland Oy, Helsinki, Finlandia) dio resultados de 14 mmHg en el ojo derecho y 16 mmHg en el ojo izquierdo. A la exploración biomicroscópica (Kowa SL-17^®, Kowa Company, Japón) (Fig. 2) ambos ojos presentaban microftalmia y opacidades multifocales en el epitelio corneal, cubriendo aproximadamente un 50 % de la zona axial de la córnea. A nivel del iris se observó corectopia bilateral. El examen fundoscópico mediante el uso de oftalmoscopia indirecta (Heine Omega 500^®, Herrsching, Alemania) de ambos ojos, donde hubo una respuesta ausente al uso de tropicamida, puso de manifiesto un patrón subalbinótico con ausencia de tapetum, además de un coloboma de coroides a las 3:00 h en el ojo derecho, y a las 9:00 h en el ojo izquierdo. También se observó un desprendimiento total de retina en el ojo izquierdo. El test de fluoresceína (Fluorescein Sodium^®, Ophthalmic strips U.S.P.) dio resultados negativos en ambos ojos.

Respecto al caso 3, se observó microftalmia bilateral. Durante el examen neuroftalmológico, ambos ojos eran visuales con respuesta de amenaza y reflejo de deslumbramiento normales y reflejos pupilares no valorables debido a la presencia de corectopia bilateral. El test de Schirmer (Everest Tecnovet, Molins de Rei, Barcelona, España) tipo 1 mostró resultados normales de 18 mm/min en el ojo derecho y 25 mm/min en el ojo izquierdo. La PIO con tonometría de rebote (Tonovet^®, Icare Finland Oy, Helsinki, Finlandia) dio resultados de 14 mmHg en el ojo derecho y 8 mmHg en el ojo izquierdo. A la exploración biomicroscópica (Kowa SL-17^®, Kowa Company, Japón) (Fig. 3) del ojo derecho se observó microftalmia, corectopia y catarata incipiente axial en córtex anterior con presencia de vacuolas asociadas a las 8:00 h. En el ojo izquierdo se observó hipoplasia de iris a las 9:00 h y un coloboma a las 9:00 h, además de una catarata incipiente en córtex anterior a las 4:00 h. Se realizó el examen de fondo ocular mediante oftalmoscopia indirecta (Heine Omega 500^®, Herrsching, Alemania), aunque el procedimiento fue dificultoso debido a la falta de respuesta pupilar tras la aplicación de tropicamida. Aun así, se observó la ausencia de tapetum y un patrón subalbinótico, además de colobomas en coroides a las 3:00 h y 9:00 h en el ojo derecho e izquierdo, respectivamente. El test de fluoresceína (Fluorescein Sodium^®, Ophthalmic strips U.S.P.) dio resultados negativos en ambos ojos.

Discusión

La disgenesia ocular del merle afecta a razas cuya capa es principalmente blanca, es decir, merle homocigoto.⁷ Se ha descrito que los animales afectados presentan diferentes alteraciones oculares entre las que se encuentran la heterocromía iridis, discoria y corectopia, con pupila ovalada, alteración debida a un mal desarrollo del esfínter pupilar.⁷ En la literatura existente, se ha reportado microftalmia en grado variable, microcórnea de forma irregular y, en menor frecuencia, mineralizaciones del estroma corneal anterior e iris hipoplásicos que permiten la transiluminación, obteniendo una mala respuesta frente a los midriáticos.⁷ Esta respuesta deficiente se observó en el caso 1, mientras que en los casos 2 y 3 no hubo respuesta alguna, lo que limitó la obtención de imágenes funduscópicas en estos pacientes. 

Entre otros hallazgos reportados en la literatura, se encuentran las membranas pupilares persistentes; estafilomas ecuatoriales con escleras delgadas e irregulares, donde la vascularización de la retina y coroides se encuentra muy reducida o incluso ausente; cataratas; pseudopolicoria; displasia del ángulo iridocorneal; coloboma/catarata/subluxación lenticular; hipoplasia de coroides; coloboma del nervio óptico; displasia de retina y/o desprendimiento de retina (asociado o no a hifema).^6,7 Se ha descrito que la retina neurosensorial suele ser normal, pero el tapetum puede estar ausente o su espesor tener solo unas pocas células; estos cambios son bilaterales, pero no siempre simétricos.^6,7 En esta serie de casos, todos presentaban microftalmia y ausencia de tapetum. Además, los casos 2 y 3 también mostraban corectopia, los casos 1 y 3 presentaban hipoplasia y coloboma de iris, así como cataratas, mientras que el caso 2 exhibía un desprendimiento unilateral completo de retina. 

En cuanto a las opacidades corneales epiteliales observadas en el caso 2, fueron un hallazgo incidental no relacionado con la disgenesia ocular del merle, siendo compatibles con distrofia corneal infantil, también descrita como queratopatía del cachorro, patología en la cual se describe la presencia de opacidades corneales epiteliales no hereditarias, transitorias, que pueden observarse en cachorros de edades inferiores a las 10 semanas.⁸ Estas opacidades no interfieren en la visión funcional y el tratamiento es innecesario, ya que acaban desapareciendo en la mayoría de los casos entre las 12 y 16 semanas de edad.⁸

Las razas referenciadas en la bibliografía actual en las cuales podemos observar el patrón merle engloban las razas collie, corgi galés de cardigan, pastor de las islas Shetland, pastor australiano, perro leopardo catahoula, teckel y gran danés. De forma menos común se ha observado en chihuahua, pitbull terrier americano, beauceron, koolie, staffordshire terrier americano, caniche, pastor de los Pirineos, cocker spaniel americano, bobtail, pomerania, mudi húngaro, sabueso dunker noruego y otras razas menos representativas.^5,6,9

Respecto a las patologías descritas en los perros doble merle (M/M), se ha descrito que pueden presentar sordera de manera conjunta a los trastornos oftálmicos ya mencionados, como se detalla en los casos clínicos comentados en este artículo.⁹ La paciente del caso 1 era una teckel con fenotipo merle y no mostraba signos de sordera. Sin embargo, en los casos 2 y 3, los pacientes eran border collies con capa albina y fueron diagnosticados con sordera asociada a anomalías oculares. 

Actualmente, se desconoce exactamente la implicación genética que corresponde a heredabilidad de la sordera congénita, pese a que estudios previos han reportado una correlación entre los perros merle y el desarrollo de sordera congénita, observándose una coincidencia genética significativa entre los ojos azules y la sordera, y una coincidencia moderada entre la sordera y la capa merle.¹⁰ En los casos clínicos descritos, 2 de los 3 pacientes (caso 2 y 3) fueron diagnosticados de sordera, por lo que debido al fenotipo presentado en ambos, la principal sospecha es que estemos frente a individuos homocigotos para el gen merle. Según lo afirmado por Strain et al. (2009), la prevalencia de sordera en animales con genotipo merle es del 9,2 %, con un 25 % en perros homocigotos y un 3,5 % en perros heterocigotos.⁹

En las fuentes bibliográficas existentes la herencia de la disgenesia ocular merle no se ha definido completamente. Se ha reportado que en la mutación del gen merle se produce un patrón de capa en el cual existen manchas de eumelanina diluida (pigmentación negra) entre zonas de pigmentación normal, como resultado de la inserción de un elemento SINE (elementos nucleares cortos intercalados) en el gen canino PMEL17 (conocido también como gen SILV, ubicado en el cromosoma canino 10), heredándose como un rasgo dominante con penetrancia incompleta.^9,11 Se ha demostrado que el elemento SINE puede tener una diferente longitud de inserción, la cual está relacionada con la presentación del patrón de pelaje y el color que presenta la descendencia.¹² Esto se observa en un estudio en el que se describen los diferentes grupos fenotípicos de la raza pastor australiano, en relación con el tamaño de inserción de este elemento SINE, agrupándolos en clásico, arlequín, no merle, crípticos y atípico.¹¹ Otro estudio más reciente investigó dicha relación en la raza teckel (conocido como patrón moteado) donde también observaron resultados similares.¹² Sin embargo, estos estudios podrían permitirnos diferir entre grados de mutación merle por la expresión fenotípica, pero no sería recomendado generalizar, puesto que observaron excepciones individuales donde no había correlación entre la inserción del elemento SINE y los rasgos fenotípicos.^11,12 Los resultados de estos estudios nos invitan a reflexionar sobre la complejidad y las variaciones asociadas con la mutación merle en las distintas razas.^11,12 Los avances actuales en medicina veterinaria han permitido que las pruebas genéticas sean más accesibles con un coste relativamente bajo, lo cual nos proporciona la posibilidad de detectar la presencia de variantes merle, previniendo de este modo estos problemas en la descendencia.

En medicina veterinaria, los perros heterocigotos u homocigotos para el locus merle exhiben una amplia gama de anomalías auditivas y oftalmológicas, que son similares a las observadas en el síndrome de Waardenburg en medicina humana. El síndrome de Waardenburg es un desorden hereditario en el cual los individuos presentan anomalías en la pigmentación de los ojos, el cabello y la piel, así como sordera en grado variable, representando más del 2 % de los casos de sordera congénita, aunque se ha reportado que la pérdida de audición no es un hallazgo universal.¹³ El síndrome de Waardenburg, de manera análoga a la disgenesia ocular del merle, se identifica ampliamente en personas de piel clara; no obstante, ocurre en diferentes poblaciones a lo largo del mundo.¹³ En medicina veterinaria, observamos que la disgenesia ocular merle afecta a razas cuya capa es principalmente blanca,⁷ aunque también podemos encontrarlo en otras capas de diferente color.

A nivel clínico, es importante tener en cuenta que el diagnóstico de la disgenesia ocular del merle se realiza basándose en hallazgos oculares patológicos. El tratamiento primario de este trastorno no es posible; sin embargo, las complicaciones secundarias, como el hifema o el desarrollo de cataratas, pueden tratarse sintomáticamente. En nuestra serie de casos se aconseja monitorización a corto y largo plazo. En casos seleccionados también puede estar indicada la intervención quirúrgica para abordar la patología escleral, lenticular y/o retiniana.⁷ Es importante realizar una cría selectiva dado el carácter hereditario de esta patología, reduciendo así la incidencia y la gravedad de esta enfermedad.

Fuente de financiación: este trabajo no se ha realizado con fondos comerciales, públicos o del sector privado.

Conflicto de intereses: los autores declaran que no existe conflicto de intereses.